Микроэкологические нарушения при клиническй патологии и их коррекции бифидосодержащими пробиотиками
А.А. Воробьев, В.М. Бондаренко, Е.А. Лыкова, А.В. Григорьев, Т.М. Мацулевич.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, НИИ эпидемиологиии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, ЗАО “Партнер”, Москва

Вестник РАМН, 2004, №2, с. 13-17

Нарушение нормальной микрофлоры открытых биологических систем организма носит общеэкологический характер, отражая глобальные экологические изменения окружающей среды. Эволюционно сложившийся микробиоценоз, подразумевающий отношения мутуализма, комменсализма, антагонизма между микроорганизмами и их взаимодействия с макроорганизмом, в меняющихся условиях подвергается дестабилизации с развитием патологических состояний в последнем [11]. При истощении компенсаторных механизмов нарушения микробиоценоза переходят в клиническую стадию с манифестацией различных симптомокомплексов [4,9,12].

Высказано предположение, что в нашей стране микроэкологические нарушения в кишечнике (т.е. дисбактериозы) встречаются у 90% населения [4]. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): острые кишечные инфекции (ОКИ) хронические гастроэнтероколиты, гепатиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистопанкреатиты, дискинезии желчевыводящих путей, синдром раздраженного кишечника и др. сопровождаются синдромом дисбактериоза кишечника в 100% случаев. Данный синдром также проявляется при целом ряде заболеваний и патологических состояний внекишечной локализации: при респираторно-вирусных (ОРВИ, пневмония) и гнойно-септических инфекциях, заболеваниях урогенитального тракта, аллергопатологии, у реанимационных больных, при беременности, стрессах и т.д. [3].

Частота встречаемости дисбактериоза кишечника и его микробиологическая характеристика у лиц на ранних стадиях некоторых гастроэнтерологических, урогенитальных и хирургических заболеваний приведена в табл.1 [2]. Характеристика микроэкологических нарушений у детей с инфекционными, бронхо-легочными и хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями (собственные данные авторов) представлена в табл.2.

Результаты фундаментальных исследований и проведенный авторами анализ изменений микрофлоры толстой кишки позволяют сделать вывод, что одним из наиболее распространенных и значимых нарушений кишечного микробиоценоза является недостаточность бактерий нормофлоры, в первую очередь – бифидобактерий [5]. Дефицит бифидобактерий усугубляется с утяжелением характера патологического процесса как в толстой кишке (неспецифический язвенный колит) и вышерасположенных отделах ЖКТ (хронический дуоденоеюнит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), так и при тяжелых заболеваниях других органов и систем (гнойно-воспалительные процессы в бронхолегочной и мочеполовой системах, хирургическая патология). Снижение количества бифидобактерий сопровождается ростом и развитием условнопатогенных микроорганизмов, что, как известно, является признаком глубины дисбиотических нарушений.

В норме на долю бифидобактерий приходится 60-90% всех микроорганизмов кишечника взрослого человека. Количество бифидобактерий у детей может достигать 98%, и в отличии от взрослых лиц и детей старшего возраста, бифидобактерии у младенцев доминируют не только в толстой и подвздошной кишках, но и заселяют тощую кишку, являясь источником углерода и азота [10]. Не преуменьшая значение других представителей облигатной микрофлоры кишечника (бактероидов, эубактерий, пептострептококков, лактобацилл, кишечной палочки и др.), следует отметить, что основная роль в защите экологического барьера слизистой оболочки кишечника, в продукции органических кислот и модификации рН среды в кислую сторону, в биосинтезе аминокислот, некоторых сахаров, витаминов группы В и РР принадлежит бифидо- лактобактериям. Важное значение имеют указанные бактерии в иммуно- и морфогенезе слизистой кишечника, в характере метаболического функционирования и водно-солевого баланса, т.е. поддержании гомеостаза организма хозяина [9].

Отечественные ученые и врачи являются одними из ведущих исследователей микроэкологических нарушений при различных патологических состояниях и отдельных нозологических формах заболеваний. Не меньший приоритет принадлежит Российской микробиологической науке и биотехнолии в разработке и конструировании препаратов-пробиотиков, корригирующих нарушенный микробиоценоз. Требования к качеству пробиотиков в России выше, чем в других странах. Отечественные пробиотики проходят строгую проверку качества, и их производство находится под постоянным контролем Национального Органа Контроля МИБП (ГИСК им. Л.А. Тарасевича). Для государственной регистрации нормативных документов на такой препарат необходимы: тщательная проверка антагонистических свойств пробиотических штаммов, их регистрация и проведение многостадийных доклинических и клинических испытаний.

Предпосылками к созданию иммунобиологических препаратов, включающих живые бифидобактерии, служили работы И.И. Мечникова и H.Tissier на рубеже ХIХ-ХХ вв. Первоначально пробиотики предназначались для лечения кишечных дисфункций и подавления гнилостной микрофлоры кишечника. В последние годы селекция бифидобактерий, а также лактобацилл и некоторых других представителей нормофлоры, и разработка на их основе бактерийных препаратов-пробиотиков велась достаточно интенсивно, что позволило обеспечить потребности различных областей клинической медицины и расширить показания к их применению. Многочисленные исследования показали высокую эффективность пробиотиков в дерматологии, в акушерстве и гинекологии, стоматологии (в т.ч. хирургической), при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, ревматизме, туберкулезе, сахарном диабете и другой патологии.

Первый бифидосодержащий препарат - пробиотик бифидумбактерин сухой, включающий антагонистически активный штамм Bifidobacterium bifidum, был разработан Г.И. Гончаровой в МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского. Бифидумбактерин используется уже более трех десятилетий и не потерял своей актуальности до сегодняшнего дня. Препарат весьма успешно применяется в детском возрасте, включая новорожденных и недоношенных детей с различными патологическими состояниями, сопровождающимися нарушениями микрофлоры кишечника. В настоящее время приоритетным направлением в назначении бифидумбактерина является его профилактическое использование. Так у новорожденных, получавших препарат в период пребывания в родильном доме, отмечены более высокие показатели физического и нервно-психического развития. Имело место сокращение их общей заболеваемости в 3 раза, а стафилококковым энтероколитом в 9 раз по сравнению с контролем [1].

Дальнейшим направлением в разработке бифидосодержащих пробиотиков стало использование отдельных штаммов других видов бифидобактерий (Bifidobacterium longum, B.breve, B.infantis, B.adolescentis и др.) и конструирование поливалентных препаратов, состоящих из нескольких видов бактерий рода Bifidоbacterium или сочетающих бифидобактерии с другими представителями нормальной микрофлоры: лактобациллами, кишечной палочкой и т.п., потенцирующих действие друг друга. Данные пробиотики и готовые разработки созданы творческими коллективами МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (бифидин, бификол, бифилонг), ВНИИ молочных продуктов (бифацид). Для лучшего клинического эффекта пробиотиков были также разработаны и выпущены на Российский рынок модификации препаратов с добавлением компонентов, усиливающих действие бифидобактерий и оказывающих комплексный терапевтический эффект. Это такие препараты, как бифидумбактерин, содержащий бифидогенный фактор лактулозу, бифилиз, включающий лизоцим .

Новой вехой конструирования пробиотиков стало создание сорбированных препаратов, в которых пробиотические бактерии иммобилизованы на сорбенте-носителе. Первым из сорбированных препаратов был пробиотик бифидумбактерин форте (БФ), созданный в начале 90-х годов прошлого века ЗАО “Партнер”. БФ содержит лиофильно высушенные микробные клетки B.bifidum, штамм №1, иммобилизованные на углеродном сорбенте в виде микроколоний в количестве не менее 5 х 10⁷ в порошке (или 10⁷ в 1 биодозе колиниеобразующих единиц) бифидобактерий.

Сорбированный препарат активно колонизирует слизистую оболочку кишечника за счет создания высокой локальной концентрации бифидобактерий и более сильных гидрофобных и электростатических взаимодействий самих микроорганизмов и углеродных частиц с поверхностными структурами кишечной стенки. Иммобилизованные бифидобактерии представляют собой искусственно созданные микроколонии, что позволяет им лучше сохраняться при прохождении по желудочно-кишечному тракту и колонизировать его слизистую.

Множественные клинические испытания показали преимущество БФ перед бифидумбактерином у взрослых и детей (482 человека) с острыми кишечными инфекциями, хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями, хирургической и дерматологической патологией [7]. Применение БФ на 2-7 дней снижало длительность и выраженность интоксикационного, диарейного и болевого синдромов, сокращались частота возникновения парезов кишечника и гнойно-септических осложнений у хирургических больных, сроки пребывания в отделении интенсивной терапии. БФ доказал свое преимущество в нормализации микробиоценоза кишечника как в сравнении с плацебо, так и с бифидумбактерином (табл.3).

Дальнейший поиск путей повышения клинико-микробиологической эффективности сорбированных пробиотиков доказал целесообразность создания препаратов с более высоким содержанием микроколоний бифидобактерий. В ряде исследований хороший клинический эффект и преимущество в нормализации микрофоры кишечника показаны при использовании БФ в высоких терапевтических дозах: от 12 до 30 порошков/сутки. При назначении БФ в количестве 9 порошков 2-3 раза в день больным с ОКИ и вирусным гепатитом В (курс 5-7 дней) бифидобактерии в фекалиях увеличились в 66,7% случаях, у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ (курс до 2-х недель) – в 90,9% случаев.

Хотя повышение эшерихий (в 13,7% и 36,4%) и лактобацилл (в 26,7% и 28,8%) было не столь разительным, а лучшее подавление условнопатогенной микрофлоры происходило при длительности курсовой терапии 14 дней [6]. Результаты собственных исследований доказали клинико-микробиологическую значимость использования большого количества сорбированных бифидобактерий (БФ по 4 порошка 3 раза/день курсом 5 дней) при лечении детей с ОРВИ, острым бронхитом и пневмонией. Динамика микрофлоры кишечника у детей с респираторной и хронической гастроэнтерологической патологией при применении различных бифидосодержащих пробиотиков представлена на рисунке.

В 2002 году ЗАО “Партнер” был выпущен пробиотик пробифор, содержащий 5х10⁸ в порошке (или 10⁸ в 1 биодозе) КОЕ бифидобактерий и 0,89 г лактозы. Назначение пробифора кратким курсом (2-5 дней) больным с ОРВИ и ОКИ оказывало детоксицирующий и антипирогенный эффект, купировало диарею, достоверно снижало частоту реинфицирования. Применение препарата у гастроэнтерологических больных приводило к морфологическому восстановлению слизистой оболочки толстой кишки, обеспечивая полноту выздоровления [6,8]. В настоящее время ЗАО “Партнер” разработан поливалентный сорбированный пробиотик бифилактрин, содержащий лактобациллы и иммобилизованные бифидобактерии, и готовится к выпуску пробиотик кальцидум, включающий наряду с сорбированными на угле B.bifidum глюконат кальция.

Таким образом, хотя в сознании клинического врача развитие того или иного заболевания далеко не всегда связывается с микроэкологическими нарушениями, имеющимся в кишечнике, изучение частоты возникновения и структуры дисбиозов, а также результаты пробиотической коррекции доказывают обратное: применение бифидосодержащих пробиотиков наиболее физиологично и клинически значимо для больного. Использование сорбированных пробиотиков показало их явное клинико-микробиологическое преимущество и выраженный терапевтический эффект. По-видимому, наиболее перспективной является разработка и производство новых поливалентных или комбинированных препаратов с иммобилизованными пробиотическими бактериями различных таксономических групп, необходимых для лечебной практики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Абрамов Н.А., Мурашова А.О. Бифидумбактерин и другие пробиотики в комплексной методике лечения дисбактериозов. // Журнал “Здравоохранение”.-1996.-№3.- с.197-2000.
2. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. // Санкт-Петербург, Издательство “Питер”.- 2-е изд.-2002.-209с.
3. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии.-1998.-№1.-с.66-77.
4. Воробьев А.А, Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериозы – актуальная проблема медицины. // Вестн. Рос. АМН. - 1997 - № 2. - с.4-7.
5. Гончарова Г.И. Бифидофлора человека и необходимость ее оптимизации. // Бифидобактерии и их использование в клинике, медицинской промышленности и сельском хозяйстве М.-1986.-с.10-17.
6. Грачева Н.М., Щербаков И.Т., Аваков А.А., Мацулевич Т.В. Эффективность лечения острых кишечных инфекций, хронических болезней желудочно-кишечного тракта и вирусного гепатита В большими дозами отечественного бифидумбактерина форте. // Военно-медицинский журнал.-1999.-№5.-с.51-57.
7. Григорьев А.В., Бондаренко В.М., Абрамов Н.А. и др. Разработка и клиническая оценка пробиотика бифидумбактерина форте. // Ж. микробиол.-1997.-№3.-с.92-96.
8. Феклисова Л.В., Полевой С.В., Ушакова А.Ю. Пробиотики в лечении детей с хронической гастроэнтерологической патологией. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002.-№4.-с.42-45.
9. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. // М., Грантъ. - 1998. - Т.1. – 288 с.
10. Braun O.H., Heine W.E. The physiological significance of  Bifidobacteria and fecal lysozyme in the breast fed infants. A contribution on the microecology of the intestine. // Clin. Pediatr.- 1995.-N1.- P.64-67.
11. Nord C., Heimdahl А., Kager L. Ecological effect of antimicrobial agents on the human intestinal micrоflora.  // Microbial Ecol.Health.Dis. – 1991. - № 2. - P.193-207.
12. Savage D.C. Interaction between the host and its microbes. // In: Microbial Ecology of the gut (ed. R.T. Clark and T. Baushop). - 1977. - P.277 - 310.

Табл.1

Частота встречаемости и микробиологическая характеристика дисбактериоза кишечника у пациентов с неинфекционными заболеваниями на ранних стадиях (n=174)

Таблица №2

Микроэкологические нарушения у детей с инфекционными, бронхо-легочными и хроническими гастроэнтерологическими заболеваниями (n=303)

Таблица №3

Бактериологическая эффективность бифидумбактерина форте в сравнении с бифидумбактерином и плацебо при лечении взрослых и детей с ОКИ, хроническими заболеваниями ЖКТ и хирургической абдоминальной патологией (n=482)

ПОДПИСИ К РИСУНКУ.

• Заглавие. Изменение микрофлоры толстой кишки у детей с респираторной и хронической гастроэнтерологической патологией при коррекции пробиотиками, содержащими несорбированные и разные количества сорбированных бифидобактерий.
• По оси абсцисс. Тестируемые микроорганизмы.

По оси ординат. Динамика изменения до и после лечения бифидосодержащими пробиотиками (в % к числу исследуемых проб).